Histonen

Histonen maken deel uit van de celkernen. Hun aanwezigheid is een onderscheidend kenmerk tussen eencellige organismen (bacteriën) en meercellige organismen (mensen, dieren of planten). Zeer weinig bacteriestammen hebben eiwitten die vergelijkbaar zijn met histonen. Evolutie heeft histonen geproduceerd om de zeer lange DNA-keten, ook bekend als genetisch materiaal, beter en effectiever te huisvesten in de cellen van hogere levende wezens. Want als het menselijk genoom zou worden afgewikkeld, zou het ongeveer 1-2 m lang zijn, afhankelijk van het celstadium waarin een cel zich bevindt.

Wat zijn histonen?

In hoger ontwikkelde organismen komen histonen voor in de celkernen en bevatten ze een hoog aandeel positief geladen aminozuren (vooral lysine en arginine). Histon-eiwitten zijn onderverdeeld in vijf hoofdgroepen: H1, H2A, H2B, H3 en H4. De aminozuursequenties van de vier groepen H2A, H2B, H3 en H4 verschillen nauwelijks tussen verschillende levende wezens, terwijl er meer verschillen zijn voor H1, een verbindend histon. In het geval van de kernbevattende rode bloedcellen van vogels is H1 zelfs volledig vervangen door een andere hoofdgroep van histonen, genaamd H5.

De grote gelijkenis van de sequenties in de meeste histoneiwitten betekent dat in de meeste organismen de "verpakking" van het DNA op dezelfde manier gebeurt en dat de resulterende driedimensionale structuur even effectief is voor de functie van de histonen. In de loop van de evolutie moet de ontwikkeling van histonen heel vroeg hebben plaatsgevonden en moet deze in stand zijn gehouden voordat er zoogdieren of mensen opkwamen.

Anatomie en structuur

Zodra een nieuwe DNA-keten wordt gevormd uit individuele basen (nucleotiden genoemd) in een cel, moet deze worden "verpakt". Voor dit doel dimeriseren histoneiwitten, die dan elk twee tetrameren vormen. Ten slotte bestaat een histon-kern uit twee tetrameren, de histone-octameer, waaromheen de DNA-streng is gewikkeld en gedeeltelijk doordringt. De histon-octameer bevindt zich dus in de driedimensionale structuur binnen de gedraaide DNA-streng.

De acht histoneiwitten met het DNA eromheen vormen het gehele complex van een nucleosoom. Het DNA-gebied tussen twee nucleosomen wordt linker-DNA genoemd en omvat ongeveer 20-80 nucleotiden. Linker-DNA is verantwoordelijk voor het "binnenkomen" en "verlaten" van het histon-octameer. Een nucleosoom bestaat dus uit ongeveer 146 nucleotiden, een linker-DNA-deel en acht histoneiwitten, zodat de 146 nucleotiden 1,65 keer om het histon-octameer wikkelen.

Bovendien is elk nucleosoom geassocieerd met een H1-molecuul, zodat de in- en uitgangspunten van het DNA bij elkaar worden gehouden door het verbindende histon en de compactheid van het DNA toeneemt. Een nucleosoom heeft een diameter van ongeveer 10-30 nm Veel nucleosomen vormen chromatine, een lange DNA-histon-keten die eruitziet als een parelsnoer onder de elektronenmicroscoop. De nucleosomen zijn de "parels" die zijn omgeven of verbonden door het stringachtige DNA.

Een aantal niet-histon-eiwitten ondersteunt de vorming van de afzonderlijke nucleosomen of die van het volledige chromatine, dat uiteindelijk de individuele chromosomen vormt als een cel zich moet delen. Chromosomen zijn het maximale type compressie van chromatine en kunnen worden herkend door lichtmicroscopie tijdens de celdeling van een cel.

Functie en taken

Zoals hierboven vermeld, zijn histonen basiseiwitten met een positieve lading, dus ze interageren met het negatief geladen DNA door middel van elektrostatische aantrekking. Het DNA "wikkelt" zich rond de histon-octameren, zodat het DNA compacter wordt en in de kern van elke cel past. De H1 heeft de functie van het comprimeren van de chromatinestructuur op een hoger niveau en verhindert meestal transcriptie en dus translatie, d.w.z. de vertaling van dit DNA-deel in eiwitten via een mRNA.

Afhankelijk van of de cel "rust" (interfase) of zich deelt, is het chromatine minder of sterker gecondenseerd, d.w.z. verpakt. In de interfase zijn grote delen van het chromatine minder gecondenseerd en kunnen daarom worden getranscribeerd naar mRNA's, d.w.z. gelezen en later vertaald in eiwitten. Histonen reguleren de genactiviteit van individuele genen in hun omgeving en maken de transcriptie en de vorming van mRNA-strengen mogelijk.

Wanneer een cel begint te delen, wordt het DNA niet vertaald in eiwitten, maar gelijkmatig verdeeld over de twee dochtercellen die worden aangemaakt. Het chromatine wordt daardoor sterk gecondenseerd en bovendien gestabiliseerd door de histonen. De chromosomen worden zichtbaar en kunnen met behulp van vele andere niet-histoneiwitten naar de nieuw opkomende cellen worden gedistribueerd.

Ziekten

Histonen zijn essentieel bij het creëren van een nieuw levend wezen. Indien door mutaties in de histon-genen één of meer van de histoneiwitten niet gevormd kunnen worden, is dit organisme niet levensvatbaar en wordt de verdere ontwikkeling voortijdig gestopt. Dit komt voornamelijk door de hoge sequentieconservering van histonen.

Het is echter al langer bekend dat bij kinderen en volwassenen met diverse kwaadaardige hersentumoren mutaties kunnen optreden in de verschillende histon-genen van de tumorcellen. Mutaties in de histon-genen zijn vooral beschreven in zogenaamde gliomen. In deze tumoren werden ook langwerpige chromosoomstaarten ontdekt. Deze uiteinden van de chromosomen, telomeren genaamd, zijn normaal gesproken verantwoordelijk voor de levensduur van de chromosomen. In deze context blijkt dat de langwerpige telomeren in de tumoren met histonmutaties deze gedegenereerde cellen een overlevingsvoordeel geven.

Inmiddels zijn er andere kankersoorten bekend die mutaties hebben in de verschillende histon-genen en zo gemuteerde histoneiwitten produceren die hun regulerende taken niet of slecht uitvoeren. Deze bevindingen worden momenteel gebruikt om vormen van therapie te ontwikkelen voor bijzonder kwaadaardige en agressieve tumoren.