Cytidine

Cytidine behoort tot de nucleosiden en bestaat uit de nucleïnezuurbase cytosine en de suikerribose. Het vormt een basenpaar met guanosine via waterstofbruggen. Het speelt ook een centrale rol in het metabolisme van pyrimidine.

Wat is cytidine?

Cytidine is een nucleoside dat bestaat uit cytosine en ribose. Naast adenine, guanine en thymine is de stikstofbase cytosine betrokken bij de synthese van nucleïnezuren. Fosforylering van cytidine produceert cytidinemonofosfaat (CMP), cytidinedifosfaat (CDP) of cytidinetrifosfaat (CTP).

Cytidinemonofosfaat is een nucleotide in RNA. Bij de structuur van de nucleïnezuren zijn twee purine- en twee pyrimidinebasen betrokken, waarbij in het RNA thymine wordt uitgewisseld tegen uracil. Adenine en guanine behoren tot de purinebasen, terwijl thymine, cytosine en uracil tot de pyrimidinebasen behoren. Cytidinedeaminase kan cytidine deamineren tot uridine. Uridine is een nucleoside gemaakt van ribose en uracil. Het kan ook worden gefosforyleerd tot uridinemonofosfaat.

Uridinemonofosfaat is ook een belangrijk nucleotide voor RNA. Bovendien zijn CDP en CTP ook activerende groepen voor de synthese van lecithine, cefaline en cardiolipine. Het zuivere cytidine is aanwezig als een in water oplosbare vaste stof die ontleedt bij 201 tot 220 graden. Het kan katalytisch worden afgebroken tot cytosine en ribose door het enzym pyrimidinenucleosidase.

Functie, effect en taken

Cytidine speelt een centrale rol in het metabolisme van pyrimidine. Pyrimidine levert de basisstructuur voor de pyrimidinebasen cytosine, thymine en uracil die voorkomen in nucleïnezuren. Thymine in het RNA wordt uitgewisseld tegen uracil.

Uracil wordt ook geproduceerd door de deaminering van cytidine met cytidinedeaminase. De chemische omzettingen tussen de drie pyrimidinebasen zijn van centraal belang voor de herstelprocessen in het DNA en de epigenetische veranderingen. In de context van epigenetica worden verschillende eigenschappen gewijzigd door omgevingsinvloeden. Het genetisch materiaal verandert echter niet. Modificatieveranderingen van een organisme worden veroorzaakt door de verschillende expressie van genen. Differentiatieprocessen van de lichaamscellen voor de vorming van verschillende cellijnen en organen vertegenwoordigen ook een epigenetisch proces: afhankelijk van het celtype worden verschillende genen geactiveerd of gedeactiveerd.

Dit vindt plaats door de methylering van de cytidinebasen in het DNA. Tijdens methylering wordt methylcytosine gevormd, dat door deaminering kan worden omgezet in thymine. Door de complementaire nucleobase guanine in de tegenoverliggende dubbele streng kan de fout worden herkend en kan thymine weer worden uitgewisseld voor cytosine. Guanine kan echter ook worden ingewisseld voor adenine, wat leidt tot een puntmutatie. Als het ongemethyleerde cytosine wordt gedeamineerd, wordt uracil geproduceerd. Omdat uracil niet in DNA voorkomt, wordt het onmiddellijk vervangen door cytosine. In plaats van cytosine is de mutatiesnelheid als gevolg van methylering iets hoger.

Tegelijkertijd worden door methylering steeds meer genen uitgeschakeld, waardoor de cellen binnen de cellijn meer gespecialiseerd worden. Bij reparatieprocessen zijn de reparatie-enzymen gebaseerd op de originele DNA-streng, die ze herkennen aan een hogere methyleringsgraad. De complementaire streng wordt ook opgebouwd op basis van de informatie die daar is opgeslagen. Installatiefouten worden onmiddellijk gecorrigeerd. Bovendien katalyseert het enzym AID (Activation Induced Cytidine Deaminase) zeer specifiek de deaminering van cytidinegroepen tot uridinegroepen in enkelstrengs DNA. Er treden somatische hypermutaties op, die de antilichaamsequenties van B-cellen veranderen. Vervolgens worden de overeenkomende B-cellen geselecteerd. Dit maakt een flexibele immuunrespons mogelijk.

Opleiding, voorkomen, eigenschappen en optimale waarden

Cytidine is een tussenproduct van het pyrimidinemetabolisme. Als geïsoleerde verbinding maakt het niet uit. Zoals reeds vermeld, is het samengesteld uit de nucleïnezuurbase cytosine en de vijfvoudige suikerribose. Het lichaam kan zelf cytosine aanmaken.

De synthese is echter zeer energie-intensief, zodat het wordt teruggewonnen uit nucleïnezuurbouwstenen in het kader van de salvage pathway en opnieuw kan worden geïntegreerd in nucleïnezuren. Wanneer de basis volledig is afgebroken, worden kooldioxide, water en ureum geproduceerd. Het is aanwezig als een nucleoside in het RNA. In het DNA is cytosine gebonden aan deoxyribose, waardoor het nucleoside deoxycytidine hier als bouwsteen voorkomt.

Ziekten en aandoeningen

De methylaties op de cytidineresten van DNA zijn erg belangrijk voor markeringen om verschillende biochemische processen te scheiden. Er kunnen echter ook fouten optreden bij methylering die tot ziekte leiden.

Bij defecte methyleringen kunnen zowel verhoogde als verminderde genactiviteiten worden geactiveerd die niet aan de vereisten voldoen. Deze methyleringspatronen worden tijdens de celdeling doorgegeven. Op de lange termijn treden er veranderingen op die tot ziektes kunnen leiden. Zo hebben sommige tumorcellen verschillende methyleringsstructuren die niet voorkomen in gezonde cellen. Methylering kan bijvoorbeeld bepaalde genen blokkeren die coderen voor groeiregulerende enzymen. Als deze enzymen ontbreken, kan er ongeremde celgroei optreden. Dit geldt ook voor enzymen die een ordelijke celdood (apoptose) initiëren wanneer celdefecten optreden.

Een gerichte beïnvloeding van DNA-methylatie is vandaag nog niet mogelijk. Er zijn echter studies over de volledige demethylering van tumorcellen om ze opnieuw te onderwerpen aan de controle van de groeiregulerende eiwitten. Volgens verschillende klinische onderzoeken is aangetoond dat demethylering de tumorgroei beperkt bij patiënten met acute myeloïde leukemie. Deze procedure wordt ook wel epigenetische therapie genoemd. Methyleringsprocessen kunnen ook een rol spelen bij andere ziekten. Door omgevingsinvloeden past het organisme zich aan veranderde omstandigheden aan met de vorming van biologische modificaties op basis van methylaties van de cytidineresiduen van het DNA. Het lichaam voert daarmee een leerproces uit, dat echter ook tot een verkeerde regeling kan leiden.