Transdifferentiatie

In de Transdifferentiatie er vindt een metamorfose plaats. De gedifferentieerde cellen van een bepaald zaadlob worden getransformeerd in de cellen van een ander zaadlob door processen zoals histondeacetylering en methylering. Defecte transdifferentiatieprocessen liggen ten grondslag aan veel ziekten, zoals de oestrofaag van Barrett.

Wat is transdifferentiatie?

Embryonale ontwikkeling vindt plaats op basis van drie verschillende kiemlagen. Differentiatie is een stap in de ontwikkeling van embryonale cellen. Cellen transformeren in een gespecialiseerde vorm door differentiatieprocessen. De eerste differentiatie van de almachtige embryonale cellen komt overeen met de ontwikkeling van de zaadlobben, die weefselspecifiek zijn en daarom niet langer almachtig.

Transdifferentiatie is een speciaal geval of zelfs een omkering van differentiatie. Het proces komt overeen met een metamorfose. De cellen van een zaadlob worden omgezet in de cellen van een ander zaadlob. De meeste transdifferentiaties vinden niet rechtstreeks plaats, maar komen overeen met een dedifferentiatie, die op zijn beurt wordt gevolgd door een differentiatie in tegengestelde richtingen. Wetenschappers associëren transdifferentiatie vooral met menselijke stamcellen.

Bij elke transdifferentiatie is er een volledige verandering in de respectievelijke genexpressie op moleculair biologisch niveau. Elke transdifferentiatie vereist een activiteitsverandering in duizenden individuele gensegmenten. Pathologische transdifferentiatieprocessen vinden plaats in verband met sommige ziekten. In principe hoeft transdifferentiatie geen enkele pathologische waarde te hebben.

Functie en taak

In de context van transdifferentiatie verandert de genexpressie van een cel volledig op moleculair genetisch niveau. Dit heeft gevolgen voor replicatie. In de getransdifferentieerde cel worden totaal verschillende secties van het gen gerepliceerd dan oorspronkelijk bedoeld. Om deze reden uiteindelijk een totaal andere eiwitsynthese dan oorspronkelijk gepland.

Transdifferentiatie gaat gepaard met de deactivering van voorheen actieve genen. Deze uitschakeling vindt voornamelijk plaats via processen in de context van histondeacetylering of methylering op de individuele DNA-secties. Het volledige proces van transdifferentiatie vereist een activiteitsverandering van een ontelbaar aantal secties van een gen.

De genexpressie van de getransdifferentieerde cel komt meestal niet overeen met het oorspronkelijke patroon van de genexpressie in essentiële delen. Het proces van histondeacetylering dient niet alleen om bepaalde gensegmenten uit te schakelen, maar verandert ook het vermogen van DNA om te binden. Het histondeacetyleringsproces concentreert zich op histon, waaruit een acetylgroep is verwijderd. Dit geeft histon een significant hogere affiniteit voor DNA-fosfaatgroepen. Tegelijkertijd is er minder bindingscapaciteit tussen de transcriptiefactoren en het DNA.

Transcriptiefactoren beïnvloeden de transcriptie zowel positief als negatief en zijn ofwel activatoren of repressoren. Het verminderde bindingsvermogen van de transcriptiefactoren resulteert in een remming van de individuele genexpressies die zich op het overeenkomstige punt in het DNA bevinden.

Het methyleringsproces volgt ook het principe van DNA-inactivering. Het enige verschil is dat methyleringsprocessen zich richten op methylgroepen in plaats van op histonen. Deze methylgroepen binden zich aan een bepaald deel van het DNA en deactiveren op deze manier de individuele DNA-delen. Wanneer cellen differentiëren, verandert hun genexpressie aanzienlijk en worden veel van de genen zelfs uitgeschakeld tijdens de processen.

Volledige transdifferentiatie hangt af van een hoge expressie van duizenden genen en vereist tegelijkertijd downregulatie in de expressie van duizenden andere genen. Dit is de enige manier waarop de juiste eiwitten uiteindelijk beschikbaar zijn voor de cel om te transformeren. Een spiercel heeft bijvoorbeeld fundamenteel andere eiwitten nodig dan een levercel.

Transdifferentiatie vindt ofwel direct ofwel indirect plaats. Deze omweg komt overeen met een dedifferentiatie, die vervolgens wordt gevolgd door een nieuwe differentiatie in andere richtingen.

Uw medicatie vindt u hier

Ziekten en aandoeningen

Transdifferentiaties kunnen ten grondslag liggen aan veel verschillende ziekten, waardoor ze klinisch relevant zijn. De zogenaamde Barrett-slokdarm wordt bijvoorbeeld geassocieerd met de processen van transdifferentiatie. Deze ziekte is gebaseerd op een omzetting van cellen van het epitheel, die tijdens de pathologische processen worden getransdifferentieerd in mucine-producerende darmcellen. In deze context is er sprake van intestinale metaplasie, die gepaard gaat met een optioneel risico op degeneratie en bijvoorbeeld de ontwikkeling van adenocarcinomen kan bevorderen. Over het algemeen wordt het Barrett-syndroom beschreven als een chronische inflammatoire verandering in de distale slokdarm die resulteert in de ontwikkeling van maagzweren, die kunnen optreden als onderdeel van complicaties bij refluxziekte. Bij het syndroom vindt de omzetting van plaveiselepitheel plaats in de distale slokdarm.

Een andere ziekte op basis van transdifferentiaties komt overeen met de vorming van leukoplakie. Als onderdeel van dit fenomeen transdifferentiëren orale slijmvliesmembraancellen in precancereuze laesies die plaveiselcelcarcinoom kunnen bevorderen. Leukoplakie is hyperkeratose van het slijmvlies die tegelijkertijd vaak dysplastisch is. Naast de mondholte komen deze leukoplakieën voornamelijk voor op de lippen en in het genitale gebied. Leukoplakie wordt meestal voorafgegaan door chronische irritatie van de huid of slijmvliezen. Deze irritatie verdikt de hoornlaag in het getroffen gebied. Het roodachtige slijmvlies wordt zo witachtig dat de haarvaten onder het dikke epitheel niet meer te onderscheiden zijn.

De oorzakelijke stimulus kan mechanisch, biologisch, fysisch of chemisch van aard zijn. De biologische stimuli omvatten chronische virale infecties. De chemisch veroorzakende prikkels komen meestal voort uit het roken of pruimtabak. Een slecht passende prothese kan bijvoorbeeld worden beschouwd als een mechanisch veroorzakende stimulus.