De Biosynthese van cholesterol stelt de lichaamscellen in staat om cholesterol in 18 stappen uit eenvoudige grondstoffen te synthetiseren. Deze biosynthese vindt voornamelijk plaats in de lever en in de darmwanden. Erfelijke stofwisselingsziekten zoals de ziekte van Tanger kunnen de biosynthese van cholesterol verstoren.
Wat is cholesterolbiosynthese?
Het menselijk lichaam maakt zijn eigen cholesterol aan in een biochemisch proces in 18 verschillende stappen. Dit proces wordt ook wel de biosynthese van cholesterol genoemd. Het grootste deel van het totale cholesterol wordt door het lichaam aangemaakt. Slechts een minimale fractie wordt via de voeding opgenomen.
Cholesterol is een lipide dat essentieel is voor veel lichaamsfuncties. Het lichaam is bijvoorbeeld afhankelijk van cholesterol voor de synthese van steroïde hormonen. Hetzelfde geldt voor verschillende opslagprocessen en de constructie van celmembranen.
De metabolische route van cholesterolbiosynthese stelt alle levende wezens met een celkern in staat om het belangrijke lipide uit eenvoudige elementen te produceren. De cholesterolproductie van het lichaam wordt naar behoefte gereguleerd. De omzetting van stoffen vindt plaats in het cytosol en in het endoplasmatisch reticulum van de cellen. Transcriptiefactoren reguleren de processen en beïnvloeden de biosynthese zowel positief als negatief.
Bloch en Lynen ontvingen in 1964 de Nobelprijs voor onderzoek naar cholesterolmetabolisme. Popják en Cornforth leverden ook belangrijke bijdragen aan het onderzoek naar de biosynthese van cholesterol.
Functie en taak
Het menselijk lichaam produceert elke dag ongeveer 700 milligram cholesterol tijdens de biosynthese en ongeveer 150 gram cholesterol wordt in het hele lichaam ingebouwd. Grote hoeveelheden van het lipide worden voornamelijk in de hersenen en bijnieren aangetroffen. Cholesterol vervult stabiliserende functies in celmembranen en is daarom een belangrijke bouwstof.
Bij mensen vindt de biosynthese van cholesterol voornamelijk plaats in het darmslijmvlies en de lever. Hoewel veel cellen in het lichaam cholesterol kunnen synthetiseren, maakt de lever nog steeds het meeste cholesterol aan.
Omdat het cholesterol in het lichaam de bloed-hersenbarrière niet naar de hersenen kan passeren, moeten de hersenen zelf het cholesterol van het centrale zenuwstelsel produceren. Cholesterol in de hersenen vormt ongeveer 24 procent van het totale cholesterol.
De output van cholesterolsynthese is DMAPP, dat wordt geproduceerd in de metabolische route van mevalonaat. 18 tussenstadia vormen de biosynthese van cholesterol. Vóór de synthese synthetiseert het lichaam acetyl-CoA. Dit proces vindt plaats via de biosynthetische route van mevalonaat. Via HMG-CoA wordt het uitgangsmateriaal acetyl-CoA omgezet in mevalonzuur. De eindproducten van de biosyntheseroute van mevalonaat zijn dimethylallylpyrofosfaat en isopentylpyrofosfaat.
Pas nu begint de eigenlijke biosynthese van cholesterol. De twee eindproducten van de biosyntheseroute van meyalonaat worden gecombineerd om geranylpyrofosfaat te vormen. Deze verbinding wordt omgezet in farnesylpyrofosfaat. Twee farnesylpyrofosfaten zijn betrokken bij een condensatiereactie en worden tijdens deze reactie omgezet in squaleen. Hieruit wordt (S) -2,3-epoxysqualeen geproduceerd, dat op zijn beurt wordt omgezet in lanosterol. Het lanosterol neemt deel aan een demethylering. Het wordt dus 4,4-dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol.
Op dit punt vinden verschillende oxidatiereacties plaats die aanleiding geven tot 14-demethyllanosterol. De eindproducten van de oxidatie worden via zymosterolcarboxylaat omgezet in zymosteron. Dit wordt gevolgd door een vermindering van zymosteron, wat resulteert in zymosterol. Via 5α-Cholesta-7,24-dien-3β-ol resulteert dit in 7-dehydrocholesterol. Wanneer dit product wordt gehydrogeneerd, wordt uiteindelijk cholesterol aangemaakt.
Ziekten en aandoeningen
Onder de naam familiaire hypercholesterolemie zijn verschillende erfelijke ziekten bekend die de cholesterolstofwisseling beïnvloeden. Deze aandoeningen leiden, ongeacht het dieet, tot sterk verhoogde cholesterolspiegels in het plasma. Als secundaire ziekten kunnen vaatziekten en hartaanvallen op jonge leeftijd optreden. De ziekte wordt veroorzaakt door een defect in het gen dat codeert voor de LDL-receptor. Door dit defect is de LDL-receptor slechts onvolledig of helemaal niet ontwikkeld. Bovenal wordt de LDL-waarde van de getroffenen daarom aanzienlijk verhoogd. Xanthomas vormen het klinische beeld. Dit zijn vetophopingen in de huid, in de inwendige organen en in het centrale zenuwstelsel.
Hypercholesterolemie hoeft niet familiaal te zijn, het kan ook worden verworven. De verworven vormen worden voornamelijk veroorzaakt door ondervoeding. Diabetes kan de belangrijkste ziekte zijn. Obesitas of chronisch nierfalen worden ook vaak geassocieerd met een verhoogd cholesterolgehalte.
Naast diëten worden medicijnen zoals CSE-remmers gebruikt bij de behandeling van bovengemiddeld cholesterol. Statines kunnen de biosynthese van cholesterol remmen. De behandeling met CSE-remmers beoogt deze remming. Ze voorkomen HMG-CoA-reductase en maken zo een algemene verlaging van de cholesterolconcentratie in het serum mogelijk. Op deze manier kan bijvoorbeeld de secundaire ziekte arteriosclerose worden vertraagd. Cholesterolgerelateerde hartaanvallen of andere bijkomende ziektes waarbij het cholesterolgehalte te hoog is, kunnen ook worden voorkomen met de CSE-remmer.
Hypocholesterolemieën zijn het tegenovergestelde van hypercholesterolemieën. Een laag serumcholesterol, zoals dat voorkomt in de context van hypocholesterolemie, wordt in de meeste gevallen geassocieerd met een kwaadaardige kanker. Bij aan kanker gerelateerde hypocholesterolemie wordt het lage cholesterolgehalte gewoonlijk beoordeeld als een risicofactor voor sterfte door alle oorzaken.
Ondervoeding, aids of ernstige infecties zijn andere oorzaken van ernstig lage cholesterolwaarden. Hypocholesterolemie kan echter ook optreden als onderdeel van een erfelijke ziekte. Een voorbeeld hiervan is de ziekte van Tanger. Vooral patiënten met deze ziekte lijden aan HDL-hypocholesterolemie.
