Cyclooxygenases

Bij Cyclooxygenases het zijn enzymen die betrokken zijn bij de vorming van prostaglandinen. Deze veroorzaken op hun beurt ontstekingen.

Wat zijn cyclo-oxygenasen?

De cyclooxygenases (COX) zijn enzymen. Ze zijn betrokken bij het metabolisme van arachidon. Daar katalyseren ze de productie van tromboxanen en prostaglandines. De COX-enzymen spelen een sleutelrol bij het reguleren van ontstekingen.

Cyclooxygenase is al sinds de jaren dertig bekend bij de mens. De eerste gezuiverde productie van cyclooxidasen vond plaats in de jaren 70 uit weefselhomogenaten van schapen en runderen. Vanaf 1972 begon speculatie of er meer dan één cyclo-oxygenase was. In de jaren negentig konden de eiwitstructuren van cyclo-oxygenase-1 en cyclo-oxygenase-2 worden gesequenced. De twee iso-enzymen verschillen van elkaar in hun genlocus. Bovendien werden hun structuren opgehelderd, die zouden kunnen worden gebruikt om geneesmiddelen te produceren die de enzymen beïnvloeden.

Functie, effect en taken

De cyclooxygenases zijn onderverdeeld in twee ondersoorten. Dit zijn cyclo-oxygenase-1 (COX-1) en cyclo-oxygenase-2 (COX-2). Dit zijn twee verschillende vormen van het enzym. Hun aminozuur is voor 68 procent identiek. Er zijn ook aanwijzingen dat er nog een cyclo-oxygenase bestaat, bekend als cyclo-oxygenase-3.

COX-1 en COX-2 spelen een belangrijke rol in de therapeutische geneeskunde. Cyclooxygenase-1 is een enzym dat constitutief tot expressie wordt gebracht. Het synthetiseert ook in grotere mate prostaglandinen in een gezond lichaam. Grotere hoeveelheden COX-1 worden voornamelijk in de nieren en de maagwand aangetroffen. De expressie van COX-2 komt vooral voor in weefsels die ontstoken of beschadigd zijn. Dit is waar de prostaglandinen worden geproduceerd. Deze houden de ontsteking in stand of versterken deze zelfs.

De functie van de cyclooxygenases is om de omzetting van arachidonzuur in prostaglandine H2 te katalyseren. Dit geldt ook voor eicosapentaeenzuur (EPA) en dihomogammalinoleenzuur (DGLA). Het proces verloopt in twee stappen, die plaatsvinden in de reactiecentra van het enzym. Stap 1 wordt gedaan in het katalytische centrum. Het bestaat uit een ringsluiting tussen de koolstofatomen C8 en C12. Bovendien zijn twee zuurstofatomen ingevoegd op C9 en C11. Deze gaan dan een covalente binding met elkaar aan, waardoor een peroxidebrug wordt gevormd in de prostaglandine G2. De ontstane prostglandine-G2 kan uit het kanaal diffunderen.

De tweede stap vindt plaats via katalyse van het reactiecentrum met peroxidase-activiteit. De prostaglandine H2 wordt gemaakt uit de prostaglandine G2. Dit zorgt voor de synthese van verdere prostaglandines.

Opleiding, voorkomen, eigenschappen en optimale waarden

Cyclooxygenases bevinden zich in het binnenste gedeelte van het endoplasmatisch reticulum, in het binnenste van de nucleaire envelop en in het Golgi-apparaat. Daarbij hechten ze zich aan de binnenzijden van de celcompartimentmembranen. Ze zijn ook aanwezig in de cellen van dieren. Ze komen daarentegen niet voor bij insecten, planten of eencellige organismen. Ze bevatten echter verwante enzymen zoals pathogeen-induceerbare oxygenasen.

COX-1 wordt aangetroffen in de endotheelcellen van normale bloedvaten, terwijl COX-2 wordt aangetroffen in de endotheelcellen van prolifererende bloedvaten van ontstoken weefsels. Bovendien is COX-2 vaak aanwezig in tumorcellen waar het zich verspreidt. Artsen vermoeden dat het enzym bijdraagt ​​aan de groei van een tumor. Ook in de hersenen wordt COX-2 in toenemende mate geproduceerd als onderdeel van een ontsteking. Het enzym wordt aangetroffen in de endotheelcellen van de hypothalamusvaten. Het koorts-opwekkende PGE2 wordt gevormd. Af en toe komt COX-2 ook voor in zenuwcellen en gliacellen.

In de nieren is cyclooxygenase-2 voornamelijk aanwezig in de macula densa. Dit leidt tot een verhoogde productie van prostacycline, waardoor de vorming van het enzym renine op gang komt. COX-2 is altijd aanwezig in het ruggenmerg. Daar wordt het gebruikt om pijnprikkels te verwerken.

Ziekten en aandoeningen

De cyclo-oxygenases spelen een belangrijke rol bij ziekten, wat vooral geldt voor de cyclo-oxygenase-2. In de loop van ontstekingsprocessen wordt COX-2 intenser getranscribeerd.

Zogenaamde COX-2-remmers worden toegediend om de symptomen die ermee samenhangen, zoals pijn en koorts, te behandelen. Dit zijn ontstekingsremmende geneesmiddelen die behoren tot de groep van niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID's). In tegenstelling tot de klassieke antipyretica, die zowel effect hebben op COX-1 als COX-2, concentreren de COX-2-remmers zich op een blokkade van cyclo-oxygenase-2.

COX-2 wordt vaak aangetroffen in kwaadaardige kankertumoren. De prostaglandinen zoals PGE2, die in het tumorweefsel ontstaan, hebben een directe invloed op de tumorcellen en het tumor-stroma. Om deze reden hoopt kankeronderzoek op een positief effect van COX-2-remmers, wat vooral geldt voor kankers van het maagdarmkanaal. Deze medicijnen vallen zowel het onveranderlijke stroma als de zeer variabele cellen van de tumor aan. Dit verkleint de kans op het ontwikkelen van resistentie.

Welke functies cyclooxygenase-2 in de hersencellen speelt, is nog niet duidelijk geworden. Daarom bleef de vraag of langdurig gebruik van COX-2-remmers een fysiologisch effect heeft op de hersenen onbeantwoord. Talrijke prikkels zorgen er echter voor dat COX-2 zich ontwikkelt in zenuwcellen, astrocyten en microglia. Deze omvatten epileptische aanvallen, ontstekingen, hypoxie en toxines die een prikkelend effect hebben. De effecten van dit proces zijn echter nog onduidelijk. Artsen vermoeden ook dat cyclo-oxygenases een invloed hebben op het ontstaan ​​van de ziekte van Alzheimer.

De belangrijkste gebruikte cyclo-oxygenaseremmers zijn ontstekingsremmende geneesmiddelen, analgetica, ontstekingsremmende geneesmiddelen en antipyretica. Deze omvatten een. Acetylsalicylzuur en ibuprofen.