De epitheliale-mesenchymale overgang, ook EMT genoemd, verwijst naar de transformatie van epitheelcellen in mesenchymale cellen. Deze transformatie is van groot belang voor de embryonale ontwikkeling. Dit proces speelt echter ook een sleutelrol bij het ontstaan van metastasen bij carcinomen.
Wat is de epitheliale-mesenchymale overgang
Een epitheliale-mesenchymale overgang is een omzetting van reeds gedifferentieerde epitheelcellen in ongedifferentieerde mesenchymale stamcellen. Dit proces is van bijzonder belang tijdens de embryonale ontwikkeling.
Als onderdeel van deze transformatie komen de epitheelcellen vrij uit hun binding en kunnen ze in het lichaam migreren. Daarbij passeren ze het basismembraan. Het basale membraan scheidt het epitheel, de gliacellen en het endotheel van de bindweefselachtige celruimte. Als ongedifferentieerde multipotente stamcellen bereiken de gemigreerde cellen alle gebieden van het zich ontwikkelende organisme en kunnen ze weer worden gedifferentieerd tot elk celtype.
De epitheelcellen vormen het zogenaamde epitheel, een verzamelnaam voor het klier- en bedekkingsweefsel. Het mesenchym omvat het gelatineuze en embryonale bindweefsel waaruit botten, kraakbeen, gladde spieren, hartspieren, nieren, bijnierschors, het bloedvormende systeem met bloed- en lymfevaten en reticulair, strak en los bindweefsel zich ontwikkelen.
Functie en taak
De epitheliale-mesenchymale overgang is een belangrijk proces tijdens de embryogenese. Gedurende deze tijd vindt een verhoogde groei plaats, waaraan alle cellen van het lichaam deelnemen. Epitheelcellen die al gedifferentieerd zijn, worden ook in deze groeiprocessen opgenomen. Om dit te doen, moeten ze echter weer worden omgezet in multipotente stamcellen.
De meest intense groei vindt plaats in de eerste acht weken van de zwangerschap. Het eigenlijke proces van embryogenese begint rond de zesde dag van de zwangerschap na het zogenaamde kiemstadium (celontwikkeling) en duurt tot het einde van de achtste week van de zwangerschap. In deze fase is de epitheliaal-mesenchymale overgang van groot belang, aangezien alle organen nu worden gecreëerd. Veel epitheelcellen verliezen hier weer hun differentiatie en gehechtheid. Ze migreren door het basismembraan en worden door het lichaam verdeeld. Daar gedragen ze zich weer als normale multipotente stamcellen en zijn ze onderhevig aan hernieuwde differentiatie in verschillende celtypen.
Natuurlijk kunnen ze ook weer differentiëren tot epitheelcellen. Om dit te doen, moeten de celcontacten eerst worden verkleind en de polariteit van de epitheelcellen worden opgeheven. Onder celcontact wordt de cohesie van cellen door zogenaamde adhesiemoleculen verstaan. E-cadherine is een belangrijk adhesiemolecuul. E-cadherin is een transmembraan glycoproteïne dat afhankelijk is van calciumionen. Het verbindt epitheelcellen met elkaar en zorgt voor celpolariteit en signaaloverdracht. Tijdens de embryogenese wordt de activiteit van E-cadherine verminderd. Dit leidt tot het loskomen van de celstructuur. Tegelijkertijd verdwijnt ook de polariteit van de cellen.
De epitheelcellen hebben zowel een zogenaamde apicale (buitenste) als een basale zijde die naar het onderliggende weefsel is gericht. De buitenkant bevindt zich op het oppervlak van de huid en slijmvliezen, terwijl de basale zijde is verbonden met het bindweefsel dat zich onder een basale lamina bevindt. Beide kanten hebben verschillende functionele en structurele verschillen en zorgen zo voor de morfologie van de organen. Embryogenese vereist echter snelle veranderingen en flexibiliteit van de cellen om zich snel aan de groeiprocessen te kunnen aanpassen.
Na het einde van de embryogenese verliest de epitheliale-mesenchymale overgang zijn betekenis voor het organisme.
Ziekten en aandoeningen
De epitheliale-mesenchymale overgang (EMT) is alleen gunstig voor het organisme tijdens de zeer korte periode van embryogenese. Na de stormachtige groeifase worden de cellen gedifferentieerd. Een groot aantal multipotente stamcellen is dan niet meer nodig. Daarom is dit proces uitgeschakeld.
Als de epitheliale-mesenchymale overgang wordt geactiveerd na het einde van de embryogenese, gebeurt dit meestal in verband met kwaadaardige tumorziekten. De EMT is verantwoordelijk voor het ontstaan van metastasen in de context van kanker. Het proces is vergelijkbaar met dat van embryogenese. Over het algemeen is het een complex proces gebaseerd op genetische regulerende mechanismen die nog niet volledig worden begrepen. Veel verantwoordelijke genen zijn alleen actief tijdens de embryonale ontwikkeling. Daarna worden ze afgesloten. Een mogelijke oorzaak voor de hernieuwde activering van deze genen zou de opwaartse regulatie van de transcriptiefactor Sox4 kunnen zijn. Overeenkomstige onderzoeksresultaten werden gepresenteerd aan de Universiteit van Basel. Sox4 activeert op zijn beurt een aantal andere genen die betrokken zijn bij de epitheliale-mesenchymale overgang.
De inactiviteit van de overeenkomstige genen zou zijn gebaseerd op hun onleesbaarheid vanwege de coating met bepaalde eiwitten (histonen). Het Sox4-gen is echter verantwoordelijk voor de vorming van een enzym genaamd Ezh2. Het is een methyltransferase, die de methylering van de overeenkomstige histonen veroorzaakt. De andere betrokken genen worden weer leesbaar en activeren de epitheliale-mesenchymale overgang.
De verandering in het genetisch materiaal vindt plaats binnen een kankergezwel en vormt daarmee de oorzaak voor de volledige dedifferentiatie van de kankercellen. Zonder een epitheliale-mesenchymale overgang zou de kanker alleen groeien op het punt van oorsprong en niet verspreiden. De vorming van metastasen maakt een tumor echter bijzonder kwaadaardig en agressief. Daarom werken we aan de ontwikkeling van medicijnen die de vorming van het methyltransferase Ezh2 remmen. Overeenkomstige medicijnen zijn al ontwikkeld, maar worden nog getest. Het tegengaan van de vorming van metastasen zou enerzijds de agressiviteit van de kankergroei verminderen en anderzijds de mogelijkheid bieden om zelfs voorheen hopeloze gevallen curatief te behandelen.
