De Hemoglobine-synthese is samengesteld uit de heem-synthese en de globinesynthese. Ten slotte is de prothetische heemgroep, elk met vier globines, gekoppeld aan het ijzerbevattende eiwitcomplex hemoglobine. Storingen in zowel heemsynthese als globinesynthese kunnen tot ernstige gezondheidsproblemen leiden.
Wat is hemoglobinesynthese?
Om de hemoglobinesynthese te begrijpen, is eerst kennis van de structuur van hemoglobine nodig. Hemoglobine is een ijzerhoudend eiwitcomplex dat bestaat uit vier subeenheden van globine, elk met een prothetische heemgroep.
In menselijke volwassen hemoglobine zijn er twee identieke alfaglobines en twee identieke beta-globines als subeenheden. Elk van deze subeenheden is gebonden aan een prothetische heemgroep, die bestaat uit een porfyrine-ijzer (II) -complex. Zo bevat een hemoglobinecomplex vier heemgroepen.
Afhankelijk van de chemische omgeving kan elke heemgroep op een complexe manier een zuurstofmolecuul aan het ferro-ion binden. Afhankelijk van hoeveel heemgroepen met zuurstof zijn geladen, spreekt men van oxyhemoglobine (zuurstofrijk) of deoxyhemoglobine (zuurstofarm).
Het ferro-ion bevindt zich in het midden van de porfyrinering. Aan de zijkant is er een complexe binding met het histidineresidu van globine. Aan de andere kant, afhankelijk van de energietoestand van het ijzerion, kan een zuurstofmolecuul in een complex worden gebonden. De energietoestand wordt beïnvloed door externe fysische en chemische omstandigheden als gevolg van veranderingen in de conformatie van de globine.
Functie en taak
De laatste stap in de hemoglobinesynthese bestaat uit het samenstellen van de prothetische heemgroep met de vier globine-eenheden om een ijzerbevattend eiwitcomplex te vormen. De afzonderlijke componenten worden gevormd door onafhankelijke biosynthetische routes.
De uitgangsmaterialen voor de porfyrinering van de heemgroep zijn de aminozuren glycine en succinyl-CoA. Succinyl-CoA is samengesteld uit co-enzym A en barnsteenzuur. Barnsteenzuur is een tussenproduct bij de afbraak van energierijke ketonlichamen als onderdeel van het energiemetabolisme. Met behulp van het enzym delta-aminolevulinezuursynthase wordt delta-aminolevulinezuur gesynthetiseerd uit succinyl-CoA en glycine. Twee moleculen delta-aminolevulinezuur condenseren met eliminatie van één molecuul water om het pyrroolderivaat porfobilinogeen te vormen. Met de eliminatie van ammoniak en met behulp van het enzym uroporfyrinogeen-I-synthetase reageren vier moleculen van porfobiliogeen om hydroxymethylbilaan te vormen. Dit wordt omgezet in uroporfyrinogeen III met ringvorming.
Protoporfyrine wordt geproduceerd door middel van enzymatische decarboxylering en uitdroging in de mitochondriën. Met het enzym ferrochelatase wordt een ijzer (II) -ion in dit molecuul opgenomen onder vorming van heem. In het cytosol van de cel is het heem gekoppeld aan het eiwitglobine om het ijzerbevattende eiwitcomplex hemoglobine te vormen.
De synthese van de individuele globines vindt plaats via normale eiwitbiosynthese. Zoals eerder vermeld, bevat het volwassen hemoglobinecomplex twee identieke subeenheden van alfa- en bètaglobines. Vanwege zijn complexe structuur heeft het afgewerkte hemoglobine het vermogen ontwikkeld om zuurstof te transporteren en toe te voeren aan alle cellen van het organisme.
De binding van het centrale ijzer aan zuurstof is echter niet erg stevig en kan zeer gemakkelijk worden beïnvloed door externe chemische en fysische factoren. Hierdoor kan hemoglobine zowel zuurstof snel opnemen als afgeven. Het zuurstofgehalte van de hemoglobine is onder meer afhankelijk van de factoren pH, kooldioxide of partiële zuurstofdruk of temperatuur. Deze beïnvloedende variabelen veranderen bijvoorbeeld de conformiteit van de globines, zodat de zuurstofbinding kan worden versterkt of verzwakt door kleine veranderingen in de energetische en sterische omstandigheden.
Bij een lage pH-waarde en een hoge partiële koolstofdioxide-druk wordt de zuurstofbinding aan het ijzer (II) -ion verzwakt en wordt dus de afgifte van zuurstof bevorderd. Precies onder deze omstandigheden vindt een sterkere metabolische omzet plaats, die ook een verhoogde zuurstofbehoefte hebben. Het zuurstoftransportsysteem is daarom via de hemoglobinefunctie optimaal afgestemd op de fysieke behoeften.
Ziekten en aandoeningen
Stoornissen in de hemoglobinesynthese kunnen tot verschillende ziekten leiden. Er zijn een aantal genetische ziekten die zijn gebaseerd op de verstoring van de synthese van heem. Daarbij hopen heemprecursoren zich op in het lichaam, wat onder meer leidt tot extreme lichtgevoeligheid. Bij deze zogenaamde porfyrieën worden porfyrines opgeslagen in de bloedvaten of zelfs de lever. Bij blootstelling aan licht slaan sommige vormen van porfyrie meer stralingsenergie op. Wanneer de energie vrijkomt, worden zuurstofradicalen gecreëerd die het blootgestelde weefsel aanvallen en vernietigen. Dit leidt tot ernstige jeuk en brandende pijn.
Er zijn zeven vormen van porfier. De constructie van het heem is een proces van acht stappen waarbij zeven enzymen betrokken zijn. Als een enzym slechts onvoldoende functioneert, wordt de betreffende precursor op dit punt in de heemsynthese opgeslagen. Op basis van de symptomen zijn de porfyrieën onderverdeeld in twee hoofdgroepen. De zogenaamde cutane porfyrieën worden gekenmerkt door de pijnlijke gevoeligheid van de huid voor licht.Bij hepatische porfyrieën overheerst de leverbetrokkenheid met ernstige buikpijn, misselijkheid en braken. In veel gevallen is er echter een overlap tussen de twee symptoomcomplexen.
Porfyrieën vertonen vaak een onderbroken verloop met acute aanvallen. Afhankelijk van het type porfyrie manifesteren deze zich in plotseling pijnlijke huidreacties, koliekachtige buikpijn, misselijkheid / braken, rode verkleuring van de urine, toevallen, neurologische gebreken of zelfs psychosen.
Andere aandoeningen van de hemoglobinesynthese hebben betrekking op de gebrekkige synthese van globine-moleculen door mutaties in de overeenkomstige genen. Voorbeelden zijn de zogenaamde sikkelcelanemie of thalassemie. Bij sikkelcelanemie is het eiwit van de bèta-globinesubeenheid genetisch gemodificeerd. Op positie zes van dit eiwit is het aminozuur glutaminezuur vervangen door valine. Als er zuurstofgebrek is, wordt de betreffende hemoglobine sikkelvormig, klontert samen en verstopt de kleine bloedvaatjes. Dit resulteert in levensbedreigende stoornissen in de bloedsomloop. Thalassemieën zijn een groep verschillende hemoglobine-misvormingen die leiden tot verminderde globineketenvorming van alfa- of bètaglobine. Ernstige bloedarmoede is het belangrijkste symptoom.
.jpg)
