in de Ureumcyclus Metabole eindproducten die stikstof bevatten, worden omgezet in ureum. Dit biochemische proces vindt plaats in de lever. Het ureum wordt vervolgens via de nieren uitgescheiden.
Wat is de ureumcyclus?
Eiwitten, dat wil zeggen eiwitten, bestaan uit veel aminozuren. Deze bevatten op hun beurt ten minste één stikstofmolecuul in de vorm van een aminogroep (-NH2). Als de aminozuren met hun stikstofmoleculen worden afgebroken, ontstaat giftige ammoniak (NH3). De ammoniak wordt in het bloed opgelost in de vorm van zogenaamde ammoniumionen (NH4 +). Ook in deze opgeloste vorm kan de stof een toxische werking hebben. Ureum wordt in de lever gevormd door ammoniumionen te binden. Dit maakt de ionen onschadelijk. Het resulterende ureum wordt via de nieren uitgescheiden.
Mensen zijn afhankelijk van de ureumcyclus. De meeste waterdieren kunnen de ammoniak die ze via hun lichaamsvloeistoffen via osmose in het water verzamelen, direct afgeven. Bij vogels en hagedissen wordt in plaats van ureum het minder schadelijke urinezuur aangemaakt. Hoewel dit ook in de urine wordt uitgescheiden, kan het, in tegenstelling tot ureum, langer in het lichaam blijven zonder schade te veroorzaken.
Functie en taak
De ureumcyclus ook Ornithine cyclus genoemd, begint in de mitochondriën. Mitochondriën worden ook wel de energiecentrales van de cel genoemd, omdat hier het zeer hoogenergetische molecuul ATP wordt geproduceerd. Binnen de matrix van de mitochondriën vormt het enzym carbamoylfosfaatsynthetase 1 carbamoylfosfaat uit vrije ammoniak en kooldioxide.
In deze reactie blijft een fosfaatresidu achter. Dit is vereist in de volgende stap. Hier reageert ornithine, een aminozuur dat aanwezig is in de mitochondriale matrix, met het carbamoylfosfaat gevormd in de eerste stap. Het carbamoylfosfaat draagt zijn carbamoylgroep over aan de ornithine. Citrulline en fosfaat worden gevormd. De katalysator van deze chemische reactie is het enzym ornithine transcarbamylase.
Voor de rest van het proces moet de resulterende citrulline van de mitochondriën naar de celvloeistof van de levercellen (hepatocyten) worden getransporteerd. Dit gebeurt met de ornithine-citrulline transporter. In het cytoplasma van de hepatocyten wordt ook de aminogroep aspartaat onderdeel van de ureumcyclus. De carbonylgroep van citrulline reageert met aspartaat. Het katalyserende enzym argininesuccinaatsynthetase produceert argininosuccinaat. Dit wordt opgesplitst in vrij furamaat en vrij arginine door een ander katalyserend enzym, argininosuccinase.
Het vrije furamaat wordt geregenereerd tot aspartaat. De arginine wordt op zijn beurt gesplitst door het enzym arginase. Hierdoor ontstaan ureum en ornithine. Het ornithine wordt terug getransporteerd naar het mitochondrion en dient als dragermolecuul voor de vorming van citrulline. Het ureum wordt via de nieren uitgescheiden als een in water oplosbaar molecuul.
Zonder de ureumcyclus kan het metabolische toxine ammoniak niet worden afgevoerd. Het ureum wordt gebruikt om het lichaam te ontgiften. Als het verstoord is, kan dit leiden tot ernstige neurologische symptomen.
Een gezonde lever is vooral belangrijk voor een goed functionerende ureumcyclus, omdat hier de meeste ureumvorming plaatsvindt. Slechts een klein en verwaarloosbaar deel van de ureumvorming vindt plaats in de nier. Omdat de nieren ureum uitscheiden, wordt het ureumgehalte in het bloed gebruikt om de progressie van nierinsufficiëntie vast te leggen en te volgen. Het ureumgehalte in het bloed speelt ook een rol bij dialysebewaking of bij het vaststellen van een coma-oorzaak.
Ziekten en aandoeningen
Er zijn in totaal zes stoornissen van het ureummetabolisme bekend. Deze zijn altijd het gevolg van een storing van een van de betrokken enzymen. Bij ureumstofwisselingsstoornissen is er gewoonlijk een tekort aan carbamoylfosfaatsynthetase, ornithinetranscarbamylase, argininosuccinaatsynthetase, argininosuccinaatlyase, arginase of N-acetylglutamaatsynthetase. Een tekort aan een van deze enzymen leidt altijd tot een pathologisch hoge ophoping van ammoniak in weefsel en bloed.
Een verhoogd ammoniakgehalte in het bloed wordt ook wel hyperammoniëmie genoemd. Hyperammoniëmie kan ook worden veroorzaakt door abnormale leverfuncties. Met name vergevorderde leverziekten zoals chronische hepatitis of levercirrose verstoren de ureumcyclus door de vernietiging van levercellen.
De belangrijkste gevolgen van een ernstige verstoring van de ureumcyclus zijn schade aan het centrale zenuwstelsel. Deze symptomen worden ook wel hepatische encefalopathie genoemd. Als de ureumcyclus wordt verstoord, blijft er te veel giftige ammoniak in het bloed achter. Het celgif valt vooral de cellen van het zenuwstelsel aan. Deze zwellen op door de vergiftiging. Dit verhoogt de intracraniale druk en uiteindelijk treedt hersenoedeem op.
De symptomen kunnen worden onderverdeeld in vier niveaus. In de eerste fase zijn er slechts kleine veranderingen zoals concentratiestoornissen of stemmingswisselingen. In sommige gevallen hebben de getroffenen in dit stadium echter al problemen om eenvoudige rekenkundige taken op te lossen. In de tweede fase is er verhoogde slaperigheid. De tijdoriëntatie is beperkt. Dit wordt gevolgd door spraak- en bewustzijnsstoornissen. Patiënten ervaren abnormale sufheid, maar reageren nog steeds en kunnen wakker worden. De meest ernstige vorm van hepatische encefalopathie is hepatisch coma, ook wel coma hepaticum genoemd. Deze fase wordt gekenmerkt door volledig verlies van bewustzijn en een volledig gebrek aan reflexen. De hepatische coma is vaak dodelijk.
De manifestatie van symptomen bij aandoeningen van de ureumcyclus wordt bevorderd door verschillende factoren. Infecties kunnen leiden tot meer celverval en dus tot een verhoogde ophoping van aminozuren. Een verhoogde inname van eiwitten met voedsel kan de toch al verstoorde ureumcyclus overweldigen.
De therapie van aandoeningen in de ureumcyclus is medicatie met fenylacetaat en benzoaat. Beiden reageren samen met glutamine en glycine om fenacetylglutamine en hippuurzuur te vormen. Deze kunnen, net als ureum, stikstof verwijderen en worden ook via de urine uitgescheiden.
