Alkylering

EEN Alkylering geeft de overdracht van een alkylgroep van het ene molecuul naar het andere aan. Alkylering heeft een mutageen en kankerverwekkend effect, aangezien DNA en RNA vaak worden aangevallen en veranderd door alkylerende middelen. De zogenaamde alkyleringsmiddelen worden in de geneeskunde enerzijds gebruikt om celgroei als cytostatica te remmen en anderzijds veroorzaken ze kanker of leiden ze tot genetische schade bij het nageslacht.

Wat is de alkylering?

Bepaalde chemische stoffen ontwikkelen mutagene en kankerverwekkende effecten vanwege hun vermogen om alkylering te veroorzaken. Bij de alkylering worden alkylgroepen overgedragen. Methylering is een speciaal geval van alkylering. De methylgroep behoort ook tot de alkyleengroep. Methyleringen vinden echter altijd onder fysiologische omstandigheden in het lichaam plaats, terwijl alkylgroepen met meer dan één koolstofatoom meestal worden veroorzaakt door exogene stoffen.

DNA-methylatie is verantwoordelijk voor epigenetische veranderingen. In het organisme vinden ook veel andere methyleringsreacties plaats. Daarbij worden methylgroepen overgebracht naar bepaalde functionele groepen zoals hydroxyl-, amino- of sulfhydrylgroepen.

Wanneer ethyl-, propyl- of zelfs alkylgroepen met een hogere keten worden overgedragen, wordt het genetisch materiaal bijzonder aangetast. Hoe meer alkylgroepen zich aan het DNA binden, hoe vaker de DNA-strengen breken. Bovendien kunnen verschillende strengen ook met elkaar verbinden. Alkyleringen met een hogere keten leiden immers altijd tot veranderingen in de nucleïnezuurmoleculen. Als gevolg van onder andere de nucleïnezuurveranderingen wordt de celgroei geremd.

Functie en taak

Door de groeiremmende werking van alkyleringen zijn er mogelijke toepassingen in de strijd tegen kanker. Hoewel alkylerende verbindingen een kankerverwekkende werking hebben, kunnen ze ook de ongeremde groei van bestaande kankercellen stoppen. Door het DNA te vernietigen, wordt de groei van prolifererende cellen (delende cellen) onderbroken op zogenaamde checkpoints van de celcyclus. De cel sterft langzaam. Dit geldt zowel voor kankercellen als voor cellen die onder fysiologische omstandigheden sterk groeien, zoals immuuncellen, slijmvliescellen, haarwortelcellen en kiemcellen.

In elke cel zijn er veranderingen in het DNA, maar het effect en de intensiteit is het grootst bij prolifererende cellen. De cellen die bijzonder snel delen, worden daarom het meest getroffen. Dit is de basis voor het selectieve effect van de cytostatica op kankercellen. Daarom worden veel alkylerende cytostatica gebruikt bij kankertherapie in de context van chemotherapie.

Bij langdurig gebruik van deze stoffen neemt de schadelijkheid ervan toe, aangezien in mindere mate langzamer groeiende cellen genetisch gemodificeerd worden. In het bijzondere geval van methylering wordt het DNA ook voor een groot deel gemethyleerd. Er is echter geen genetische verandering. De basensequentie blijft behouden. Methylgroepen zijn alleen gebonden aan het cytidine. De gemethyleerde delen van het DNA zijn inactief, waardoor de genetische code hier niet meer te lezen is. Dit leidt tot epigenetische veranderingen in het DNA. Het DNA wordt dus gemodificeerd, waardoor de genetische code behouden blijft.

Door epigenetische veranderingen verandert het lichaam ook in de vorm van modificaties van het fenotype. Juist deze processen zijn verantwoordelijk voor de invloed van de omgeving op de ontwikkeling en expressie van karakteristieke eigenschappen die niet volledig door het genotype bepaald worden. De differentiatie van de individuele cellen tot verschillende organen en weefsels heeft ook te maken met epigenetische veranderingen. Differentiatie wordt veroorzaakt door de verschillende activiteit van genen in verschillende celtypen.

Ziekten en aandoeningen

De basis van chemotherapie is gebaseerd op de cytostatische werking van alkylerende stoffen. Tegelijkertijd zijn de sterke bijwerkingen van chemotherapeutische middelen ook te wijten aan hun alkylerende werking. Deze actieve ingrediënten ontwikkelen hun therapeutische werking tegen kanker door hun groeiremmende invloed op de cellen. De kankercellen groeien het snelst. Daarom zijn ze het meest beïnvloed.

Maar ook de immuuncellen, de slijmvliesmembraancellen of de kiemcellen worden in hun groei belemmerd. Als resultaat hiervan manifesteren de bekende bijwerkingen van chemotherapie zich in gevoeligheid voor infectie, misselijkheid, braken, bloedarmoede, haaruitval, droge slijmvliezen en andere onaangename symptomen.

Belangrijke cytostatica voor chemotherapie zijn derivaten van stikstof-mosterdverbindingen, alkylsulfonaten, nitrosoureumverbindingen en diverse andere stofgroepen, die allemaal gemeen hebben is een alkylerende werking op het DNA, dat daarbij vernietigd wordt. Alle actieve ingrediënten kunnen worden gebruikt voor kankertherapie, maar hebben de bijbehorende onaangename bijwerkingen. Als een gezond persoon met deze stoffen in aanraking komt, neemt het risico op kanker toe.

Het effect van deze stoffen op korte termijn is het stoppen van de celdeling en het afsterven van de cellen. De geleidelijke veranderingen in DNA in langzaam groeiende cellen kunnen ook op lange termijn leiden tot hun omzetting in kankercellen.

Ook ontwikkelen alkylerende chemische verbindingen in de industrie en de voedingsindustrie soms kankerverwekkende en mutagene effecten. Dit zijn onder meer dimethylsulfaat in de chemische industrie en de koude desinfectiemiddelen dimethylbicarbonaat en diethylbicarbonaat in de voedingsindustrie.

De eigen methyleringen van het lichaam kunnen ook tot ziekten leiden als ze niet correct zijn. Verhoogde of verlaagde genactiviteit is gebaseerd op de methylering van DNA. Wanneer methylering echter defect is, ontwikkelen zich ziekten. Een verkeerde genactivering kan bijvoorbeeld leiden tot tumoren. Dit is het geval wanneer een regulerend gen voor celdeling inactief is. Activering van genen die normaal gesproken inactief zouden moeten zijn, kan ook leiden tot celdegeneratie. In verschillende tumoren werden verschillende methyleringspatronen gevonden in vergelijking met de overeenkomstige gezonde weefsels. Het maakt niet uit of de methyleringsgraad te sterk of te zwak is.