Fludarabine

Fludarabine is een cytostatisch middel dat wordt gebruikt om kwaadaardige ziekten te behandelen. Hiervoor wordt het intraveneus toegediend als een infuus.

Wat is fludarabine?

Fludarabine is een cytostatisch geneesmiddel dat wordt gebruikt om kwaadaardige ziekten te behandelen. Hiervoor wordt het intraveneus toegediend als een infuus.

Fludarabine ook Fludara of Fludarabine-5-diwaterstoffosfaat genoemd, is een medicijn uit de groep van purine-analogen. De stof is een zogenaamd gefluoreerd nucleotide-analoog van vidarabine. Nucleotide-analogen hebben structurele en / of functionele overeenkomsten met nucleotiden. Nucleotiden zijn de basisbouwstenen van deoxyribonucleïnezuur (DNA) en ribonucleïnezuur (RNA). Purines zijn ook belangrijke bouwstenen van nucleïnezuren.

In tegenstelling tot de meeste nucleotiden bevat fludarabine geen β-D-ribofuranose, maar eerder β-D-arabinofuranose. Bovendien vervangt fluor het adenine in de 2-positie.

Fludarabine wordt voornamelijk gebruikt om laaggradige non-Hodgkin-lymfomen te behandelen. Het wordt ook gebruikt om acute leukemie te behandelen. Chronische lymfatische leukemie (CLL) wordt ook behandeld met fludarabine.

Farmacologische werking

Fludarabine wordt intraveneus toegediend. De medicinale stof bereikt de cellen via de bloedbaan. Fludarabine wordt een actieve metaboliet in de cellen. Een metaboliet is een tussenproduct in een biochemische metabole route. De metaboliet wordt in dit geval fludarabine-ATP genoemd.

De omzetting vindt plaats door middel van fosforylering. Bij fosforylering wordt een fosfaatgroep aan een organisch molecuul gehecht. Hierdoor ontstaat een fosfor-eiwit. Fludarabine-ATP is eigenlijk de meest effectieve vorm van fludarabine. Het medicijn verstoort de DNA-synthese en remt ribonucleotidereductase. Dit enzym vormt de laatste schakel in de synthese van de DNA-bouwstenen. Zonder ribonucleotide-reductase kan het organisme geen DNA-bouwstenen produceren. Telkens wanneer een cel zich deelt of DNA-schade moet herstellen, is deze afhankelijk van ribonucleotidereductase.

Modificaties in veel kankercellen verhogen de omzettingssnelheid van ribonucleotide-reductase. Hierdoor kunnen ze sneller delen. De fludarabine begint op dit punt. Door het ribonucleotide-reductase kunnen de cellen langzamer of helemaal niet delen. Omdat kankercellen zich meestal heel vaak delen, worden ze vooral beïnvloed door de effecten van het medicijn.

Fludarabine remt niet alleen ribonucleotidereductase, maar ook DNA-polymerase. Net als ribonucleotide-reductase is DNA-polymerase een enzym. Het katalyseert de DNA-synthese uit deoxyribonucleotiden en speelt dus een belangrijke rol bij de replicatie van DNA. Als het DNA-polymerase wordt geremd, kan de genetische informatie niet meer correct worden gekopieerd. Het fludarabine-nucleotide wordt ook in het DNA van de aangetaste cel opgenomen. Dit leidt tot apoptose van de cel. Apoptose is ook bekend als geprogrammeerde celdood. Door de genetische samenstelling te beschadigen, veroorzaakt de cel zijn eigen dood en gaat hij verloren.

Medische toepassing en gebruik

Fludarabine wordt gebruikt om laaggradige non-Hodgkin-lymfomen te behandelen. 'Non-Hodgkin-lymfoom' is een verzamelnaam voor alle kwaadaardige ziekten van het lymfestelsel, met uitzondering van de ziekte van Hodgkin. Niet-pijnlijke vergrotingen van de lymfeklieren zijn net zo typerend voor de ziekte als de neiging en vatbaarheid voor infectie. De getroffenen kunnen ook last hebben van koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies en vermoeidheid.

Fludarabine wordt ook gebruikt om acute leukemie te behandelen. Leukemie is ook in de volksmond bekend als bloedkanker. Dit zijn kwaadaardige ziekten van het bloedvormende of lymfestelsel. In bredere zin kan leukemie worden geclassificeerd als kanker. Acute myeloïde leukemie (AML) en acute lymfatische leukemie (ALL) zijn acute leukemieën. Beiden worden behandeld met fludarabine.

Bij chronische leukemie kan ook onderscheid gemaakt worden tussen een myeloïde en een lymfatische variant. Fludarabine wordt alleen gebruikt bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie. CLL is een laaggradig leukemisch non-Hodgkin-lymfoom van de B-cellen. Het is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld.

Risico's en bijwerkingen

De belangrijkste bijwerking van fludarabine is uitgesproken myelosuppressie. Myelosuppressie is een remming van het beenmerg. De bloedvorming stopt als gevolg van de depressie van het beenmerg. Dit leidt tot een tekort aan rode bloedcellen (erytrocyten), witte bloedcellen (leukocyten) en bloedplaatjes (trombocyten) in het lichaam.

Het ontbreken van rode bloedcellen leidt tot bloedarmoede. Dit uit zich in gevoeligheid voor infectie, vermoeidheid en haaruitval. Het ontbreken van witte bloedcellen, leukopenie, leidt ook tot een hoge gevoeligheid voor infecties. Trombocytopenie, het ontbreken van bloedplaatjes, leidt tot een verhoogde neiging tot bloeden.

Myelosuppressie is levensbedreigend. De combinatie van myelosuppressie en immunosuppressie is bijzonder gevaarlijk. Fludarabine reduceert de CD4-helpercellen, de CD8-suppressorcellen en de natuurlijke killercellen. De antilichamen nemen ook af. Dit kan leiden tot ernstige infecties, die in het ergste geval fataal kunnen zijn.

Net als bij andere cytostatica kan de inname van fludarabine leiden tot misselijkheid, zwakte, koorts en verlies van eetlust. Een overdosis kan ook ernstige neurologische symptomen veroorzaken. De overdosis kan fataal zijn.

Fludarabine mag niet worden gebruikt in geval van overgevoeligheid voor purine-analogen. Bovendien mag er geen nierinsufficiëntie zijn wanneer het medicijn wordt toegediend. Gedecompenseerde hemolytische anemie is ook een contra-indicatie. Vanwege de ernstige bijwerkingen en het cytotoxische effect mag fludarabine niet worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.

Er zijn interacties met pentostatine, dipyridamol, remmers van de opname van adenosine en met verschillende vaccins.