Polymyxines

Polymyxines zijn antibiotica die voornamelijk gramnegatieve bacteriën bestrijden. De actieve ingrediënten werken echter alleen op bacteriën die zich buiten de lichaamscellen bevinden. Hun effectiviteit is gebaseerd op hun reactie met de fosfolipiden in bacteriële celmembranen.

Wat zijn polymyxinen?

Polymyxinen zijn complexe vertakte polypeptiden, die gewoonlijk uit tien aminozuren bestaan. Ze eindigen met hydrofobe vetzuren. De moleculaire structuur maakt de vorming van een polariteit mogelijk die overeenkomt met die van de fosfolipiden in celmembranen. Hierdoor kunnen deze moleculen een interactie aangaan met de fosfolipiden en hun structuur vernietigen. Als gevolg hiervan lost het bacteriële celmembraan op. Als het volledig wordt vernietigd, treedt de celdood van de bacterie op.

De polymyxinen bereiken echter alleen bacteriën die zich buiten de cel bevinden. Als de bacteriën het membraan van de lichaamscel al gepasseerd zijn, kunnen ze niet meer vernietigd worden door deze actieve ingrediënten.

Er zijn hoofdzakelijk twee actieve ingrediënten van de gebruikte polymyxinen. Dit is enerzijds het polymyxine B en anderzijds de werkzame stof colistine. Het werkingsmechanisme van beide stoffen is vergelijkbaar. De polymyxinen kunnen echter niet parenteraal worden opgenomen (om de darm heen) omdat ze dan een neurotoxisch en schadelijk effect hebben op de nieren. In recentere toepassingen wordt colistine daarom toegediend in de vorm van een prodrug als colistimethaatnatrium (CMS).

Farmacologische werking

Polymyxines worden gebruikt om voornamelijk pathogene gramnegatieve bacteriën te bestrijden. Gram-negatieve en gram-positieve bacteriën verschillen in de structuur van hun celmembraan. Volgens de door de Deense bacterioloog Gram ontwikkelde kleuringsmethode zijn beide bacteriegroepen duidelijk van elkaar te onderscheiden. Een basiskleurstof wordt gebruikt om het celmembraan te kleuren door middel van complexvorming. Gram-positieve bacteriën vertonen een kleur, terwijl Gram-negatieve bacteriën niet kleuren.

Grampositieve bacteriën hebben een dikke mureïneschil van peptidoglycanen in hun celmembraan, terwijl gramnegatieve bacteriën slechts een dun laagje mureïne hebben. Deze verschillen zijn van invloed op de gevoeligheid van de bacteriën voor verschillende antibiotica. Een beslissing voor of tegen bepaalde antibiotica kan worden genomen door snel de Gramkleuring te bepalen.

Polymyxinen reageren vanwege hun polariteit voornamelijk met fosfolipiden, die aan polysacchariden gebonden zijn. Dit is hoe chemische bindingen tussen polymyxinen en lipopolysacchariden (LPS) worden gevormd. Door de dunne mureïnelaag in gramnegatieve bacteriën wordt de LPS beter bereikt door de polymyxinen. Als gevolg hiervan wordt het celmembraan aanvankelijk vernietigd totdat het volledige cytoplasma-gehalte is vrijgegeven en de bacteriële cel sterft.

De gevoeligheid van de bacteriën voor de polymyxinen neemt toe met het gehalte aan fosfolipiden in het celmembraan. Het bleek dat de celmembranen van zeer gevoelige bacteriën meer polymyxinen binden dan minder gevoelige bacteriën. De chemische verandering van de actieve ingrediënten, bijvoorbeeld door het verwijderen van de terminale vetzuren, kan de effectiviteit verminderen.

Ook bleek dat hoe hoger de concentratie antibiotica, hoe beter de bacteriën worden bestreden. In studies was het mogelijk om de vorming van bellen op het bacteriële membraan te observeren, wat leidde tot volledige vernietiging. Als de concentratie te laag was, kon het membraan niet volledig worden opgelost en overleefde de bacterie. De behandeling maakt niet uit of de bacteriën inactief zijn of zich gewoon delen. In beide fasen is een even effectieve controle mogelijk.

Medische toepassing en gebruik

Zowel polymyxine B als colistine hebben hetzelfde werkingsspectrum. Ze zijn onder andere bijzonder goed in het bestrijden van gramnegatieve bacteriën zoals Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter spp., Pasteurella spp., Haemophilus spp., Vibrio spp., Bordetella spp. of Aerobacter. Bijzonder gevoelige bacteriën die goed op behandeling reageren, zijn Acinetobacter spp., Bordetella bronchiseptica, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Histophilus somni, Taylorella equigenitalis, Pasteurella multocida of Pseudomonas aeruginosa.

Weerstand tegen de polymyxinen kan ook voorkomen. Deze komen echter zelden voor. Resistentie kan het gevolg zijn van veranderingen in de actieve stoffen op het bacteriële oppervlak, van remming van het binnendringen van de celmembraan of van veranderingen in het bacteriële oppervlak. Sommige bacteriën vormen bijvoorbeeld spijsverteringsenzymen die de polypeptiden van de polymyxinen op het celoppervlak afbreken. Bovendien bevatten sommige bacteriën bepaalde pompen die antibiotica vervoeren die de cel zijn binnengedrongen. Een verandering in het bacteriële oppervlak, die bijvoorbeeld merkbaar is door een lagere dichtheid van fosfolipiden, kan ook bijdragen aan resistentie.

De belangrijkste gebruikte polymyxinen zijn polymyxine B of colistine. Het werkingsmechanisme van beide stoffen is hetzelfde. Colistine kan echter alleen rechtstreeks in zalven worden gebruikt, in spuitbussen voor inhalatietherapie of oraal voor de behandeling van de darm. Het wordt nauwelijks in de darm opgenomen, waardoor het alleen parenteraal (bijvoorbeeld intraveneus) kan worden toegediend voor systemisch gebruik. Zuivere colistine heeft echter een neurotoxisch en toxisch effect op de nieren wanneer het parenteraal wordt ingenomen. Als pro-drug kan het echter zonder complicaties worden opgenomen als colistimethaatnatrium (CMS).

Risico's en bijwerkingen

Zoals reeds vermeld, mag colistine niet parenteraal worden opgenomen, d.w.z. via de darm, aangezien dit kan leiden tot neurotoxische en nefrotoxische effecten. Dit geldt ook voor andere polymyxinen. Orale inname van colistine is echter niet geschikt voor systemisch gebruik, aangezien het nauwelijks door de darm wordt opgenomen. Als prodrug in de vorm van colistimethaatnatrium (CMS) kan het echter ook systemisch worden gebruikt.